电影中,一种名为N76的新型毒品由境外缅甸流入孝州市,惊天毒案牵动着一对兄弟的命运走向。他们曾一同为缉毒事业出生入死,但却走上了不同的道路,一个成了缉毒英雄,一个成了毒枭身边的得力干将。在命运的安排下,两人狭路相逢,同时卷入惊天毒案的旋涡之中。此外,马丁还通过参观奥色治族社区、参加印第安人传统晚宴、拜访当地前任酋长(也是1920年代被谋杀的印第安人的后裔)等,进一步了解这段从未出现在美国教科书上的历史。这位酋长还以《与狼共舞》《最后的莫希干人》等影片的非印第安人视角举例,希望《花月杀手》能真正平视过往,摒弃白人视角,拍出印第安人的历史真实。